抗リン脂質抗体症候群/APSの抗体の解釈

抗リン脂質抗体症候群（APS）は、「リン脂質とタンパク質の複合体」に対する自己抗体を背景として、静脈・動脈血栓症、妊娠合併症（反復流産・子宮内胎児死亡・重症の妊娠高血圧腎症や胎盤機能不全による早産）を特徴とする疾患です。

本疾患は検査の解釈が難しく、実臨床において、何を提出し、どのように解釈するべきかをわかりやすく説明していきます。

基本知識

抗リン脂質抗体症候群は、歴史的にリン脂質そのものに対する抗体だと思われていましたが、現在は病的意義があるものは、「リン脂質に結合する蛋白質」に対する抗体であると考えられています。

「リン脂質に接着する蛋白質に対する抗体」を様々な方法で証明するのが以下の検査です。

それぞれ説明していきましょう。

まずリン脂質とは何か

「リン脂質に接着する蛋白質に対する抗体」を検出するわけですが、リン脂質とはなんでしょう。

リン脂質は、リン酸エステル部位をもつ脂質の総称。
親水性の頭部と疎水性の脂肪酸鎖を持ち、生体内では、細胞膜形成に使用されている。

そして生体内では疎水基を向かい合わせたように存在し、細胞膜・ミトコンドリア膜を形成しています。

細胞膜は二重構造となっており、細胞の外側はホスファチジルコリン・スフィンゴミエリンなどのほぼ中性のリン脂質、細胞の内側はホスファチジルセリンなど陰性荷電のリン脂質が存在します。

抗リン脂質抗体症候群を説明する上で重要なリン脂質は以下の2つです。

• カルジオリピン　･･･主にミトコンドリアの内膜に存在・陰性荷電
• ホスファチジルセリン　･･･細胞膜の細胞質側（内側）の膜を形成・陰性荷電

共に、通常は表面に露出しない、内側に存在するリン脂質です。
血小板の活性化やアポトーシスなどに伴って外表面に露出し、凝固因子の足場となる重要な役割があります。これによって凝固カスケードが進行します。（細胞が破壊されたときに凝固の足場が初めて露出するということは生体の安全性のうえでもReasonableといえます。）

抗リン脂質抗体の対象となるリン脂質は、このような陰性荷電を持つリン脂質が中心です。

検査各論

それでは、陰性荷電を持つリン脂質に接着する抗体をどのように検査で見つけるかを説明していきましょう。

ループスアンチコアグラント（LA）
Lupus anticoagulant

全身性エリテマトーデス（SLE）において頻回に認められ、またAPTT延長の原因であると考えられたことからこの名前があります。

APSにおいて、PTは延長していないのに、APTTのみが延長することがあることは有名事実ですが（全例では内）、その原因となるが、APSの病態の本態である抗体（具体的には抗β2GP1抗体・ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体など）の存在です。この抗体の具体的対象が分かっていなかった当時、APTTの延長をさせている抗体の存在を明らかにする検査がLAです。

なぜAPSにおいてはAPTTのみが延長するのか

　生理的には陰性荷電を持つリン脂質（つまり細胞膜の内側で、普段は露出していない部分）は凝固因子反応の足場になります。凝固因子は血中に浮遊しており、そのままでは凝固反応を効率的に起こすことはできません（逆にその状態で起きると過凝固になってしまいます）。
　陰性荷電をもつリン脂質の表面に凝固因子が次々と結合して活性化していく（いわゆる凝固カスケード）ことで反応がおきます。　

　PT･APTT検査では、試験管の中で凝固カスケードを起こさせて、凝固能力を測定します。
　一般的に使用されるAPTT測定法では、シリカ等を加えることで、凝固カスケードを開始させます。
　下のカスケード表でいえば、一番上流にあるⅫの活性化を引きおこし、凝固系の最終目標であるフィブリンの析出までの時間を測定して凝固の程度を把握します。

　先ほど申し上げたように、本来であれば、陰性荷電を持つリン脂質（例えばホスファチジルセリン・PS）を足場にして、凝固因子が結合し凝固カスケードが進みます。
　しかし、前述の抗β2GP1抗体・aPS/PT抗体などがリン脂質表面に結合すると凝固因子が結合する足場がなくなってしまいます。これによって凝固カスケードの進みが遅れるため、APTTが延長します。

LAの測定原理の基本

このようなリン脂質の表面に張り付いて反応を阻害する抗体の存在はどのようにしたら把握できるでしょうか。

リン脂質抗体の表面に抗体が結合していても、抗体量を上回る大量のリン脂質を投与することによって、APTTが短縮すれば（カスケードが早く進むようになれば）こういった抗体の存在が考えられます。
逆にこのようにリン脂質を投与してもAPTTが変化しない場合、凝固因子そのものに対する抗体や凝固因子の欠乏（先天性・後天性血友病）を考える必要があります。

国際血栓止血学会（ISTH）は、異なる原理を持つ次の2系統の検査を用いることを推奨しています。

• LA感受性APTT
• 希釈ラッセル蛇毒時間（dRVVT・dRVVT dilute Russell’s viper venom time）
  • 蛇毒という単語が珍しいですが、凝固反応を起こすために蛇毒を用いているためこの名前があります。
  • APTT法とは凝固因子のTriggerする部分が異なります。

本邦では実臨床で、dRVVTを用いることが多いです。

dRVVTの測定法

1. スクリーニング試験
   リン脂質濃度の低い試薬を用い、凝固時間が各検査室のカットオフを超えて延長しているかを確認します。
2. 混合試験
   患者血漿と正常血漿を混合し、凝固因子欠乏とインヒビターの存在を鑑別します。
3. 確認試験
   リン脂質濃度を増やした試薬を用い、凝固時間の短縮によってリン脂質依存性を確認します。

結果は通常、患者血漿と正常プール血漿の凝固時間を用いて正規化したscreen/confirm比（LA比）で評価します。

• Screen Time(T1)　･･･通常量のリン脂質(PS)
• Confirm Time(T2)　･･･大量のリン脂質を添加

• Screen比　＝患者screen時間　÷　正常血漿screen時間
• Confirm比　＝患者confirm時間　÷　正常血漿confirm時間
• 正規化LA　＝screen比　÷　confirm比

従って、抗リン脂質抗体存在下では、T2は短縮するはずなので、＞1となります。
異常値は施設やLAの検査によって異なるため、詳細は自施設のデータを参照ください。

LAの解釈の注意点

LAは単純に比を見ている検査であり、当然ながら、抗リン脂質抗体以外の様々な理由で変動します。

• 偽陽性が多い
  • 抗凝固療法中(ヘパリン・ワルファリン・DOAC使用中)では偽陽性・偽陰性になります。
    • 後述の抗β2GPⅠ抗体等の抗体検査は、抗凝固薬の影響を受けにくいです。
  • 健常人でも1%は偽陽性になります
• 偽陰性も多い
  • 混合試験（T1）の検体におけるリン脂質の供給が多い場合、偽陰性になります。
    • 例えば感染症や妊娠などで凝固因子の量が変動している場合、血小板数が検体に含まれる場合など。

抗β2GPⅠ抗体

現在は、病的意義がある抗リン脂質抗体は、「リン脂質に接着する蛋白質」に対する抗体であると考えられています。
この「リン脂質に接着する蛋白質」の一つと考えられているのが、「β2GPⅠ」（ベータツー・ジーピーワン）（ジーピーアイではない）です。

APSの病態と強く関連する抗β2GPⅠ抗体は、β2GPⅠのDomain 1に対する抗体と考えられています。したがって環状の状態では反応せず、リン脂質に結合して鎖状になったβ2GPⅠに結合すると考えられています。

検査方法

検出方法としては、陰性荷電を導入した部分に精製ヒトβ2GPⅠを付着させます。そこに患者の血清を投入して、ペルオキシダーゼ標識抗ヒト抗体（抗β2GPⅠ抗体に結合する）を投与して、抗β2GP1抗体と反応させます。

現在はDomain1のみを直接付着させた、β2GPⅠ DomainⅠという検査もありますが（保険適応ではない）、現在主に用いられている抗β2GP1抗体検査と比較して偽陰性になることもあるようです。

IgG・IgM抗体を両方測定します。
基本的には、IgGの方が、IgMよりも臨床的意義があると考えられています。

抗カルジオリピン抗体（aCL）

カルジオリピン・カルジオリピンに結合する蛋白に対する抗体の総称です。
APSで臨床的意義を持つものとしては、前述の抗β2GPⅠ抗体を指しますが、カルジオリピンそのものと、それに結合する蛋白に対する抗体であるため、こちらの方がより広義といえます。

検査方法

CL（カルジオリピン）を板の上に付着させたものに、β2GP1を含む血清と、患者の血清を加えます。

これに、抗β2GP1抗体と同様にペルオキシダーゼ標識抗ヒト抗体を投与して抗体と反応させます。ただし、この場合β2GP1を介さず、直接CLに結合する抗体＝β2GP1非依存性aCLが存在することがあり、これを検出してしまう可能性があります。この抗体はAPSにおいては臨床的意義は乏しいと考えられています。

抗β2GP1抗体と同様に、IgGとIgMを測定します。IgGの方が臨床的意義があると考えられています。

β2GPⅠ依存性・aCL

この問題を解決するために、β2GPⅠ依存性・aCLキットもあります。

これは、β2GP1を加える検体と、加えない検体を用意します。
それぞれの抗体価を比較することで、差があれば、一部は抗β2GP1抗体をみていると考えられます。

ただこの方法は本邦独自の検査法であり、診断基準・分類基準として用いられている、Sapporo分類・Sydney改訂、また2023 ACR/EULAR APS分類基準においては、この方法は組み入れられていません。

ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体（aPS/PT）

ホスファチジルセリン（PS・陰性に荷電したリン脂質）に接着したプロトロンビン（PT）に対する抗体です。（先ほどの抗β2GPⅠ抗体＝抗カルジオリピン依存性抗β2GPⅠ抗体と呼ぶのと同様。）

後述のループスアンチコアグラント（LA）と深い関係にあるとされ、本抗体が陽性の場合にはLAが陽性になることが多いと考えられています。
ただし自験例では、臨床的にはAPSでありながら、本抗体のみが陽性になった例もあり、測定の意義は一定あるものと考えます。

2025年8月現在は保険収載されていません。

実臨床上での提出方法・解釈

どの検査を提出すれば良いか

実臨床では、APSを疑った場合、以下の検査を提出しましょう

結果の解釈

基本的には、膠原病リウマチ内科への紹介が望ましいと考えますが、参考までに記載しておきます。

陰性だった場合

上記の検査がすべて陰性であった場合、抗リン脂質抗体症候群と診断することはかなり難しくなります。
Sapporo分類・Sydney改訂、また2023 ACR/EULAR APS分類基準においては分類できません。

陽性だった場合

検査の偽陽性の多さから、1回陽性になっただけでは、APSの正確な分類には不充分です。
12週明けて2回以上陽性になることが必要とされるため、基本的にはフォローが必要です。ただ、明らかに疑わしい場合には、12週の再検査を待たずに、抗凝固療法などを開始することもあります。

• 共通事項
  • APSの臓器障害として、静脈血栓症・動脈血栓症・妊娠合併症があり、これらの評価が必要です。
  • 具体的には造影CT・頭部MRI・下肢静脈エコーなどを症状や疑われる臓器障害に応じて選択します。
• LAのみ陽性の場合
  • Sapporo分類・Sydney改訂ではAPSの分類は可能ですが、LAの偽陽性に注意が必要です。
• LA、aCL、抗β2GPI抗体という3カテゴリーすべてが陽性
  • Triple positiveといわれる状態で、APSの中でも、特に血栓リスクが高い状態です。
  • そのため、場合によっては、血栓症がなくても予防内服などを行うこともあります。

2026/09/03　記述をアップデートしました。
2026/09/04　「抗」ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体→抗が不要なので削除しました。ご指摘いただきましてありがとうございます。